牛顿把他的第一原则，立足在了有神学色彩的目的化设计及其论断“大自然喜欢简单性”上。这种简单性，在生物学中，也体现在基因表达调控的模块化分子设计上。在表达调控的各阶段中，调控蛋白经常包括一个识别靶分子的结合模块，和一个激活/抑制生化过程的功能模块。我们将这一简单性的设计原则运用到了蛋白质工程上，人工合成蛋白因子来操控RNA代谢过程，如剪接和降解。
我们利用一个独特的RNA结合结构域：PUF结构域。PUF包含8个重复单元去识别8碱基的RNA靶序列（图1A）。每个PUF重复单元中，都有三个氨基酸决定着特异性结合到哪一种碱基上。我们已经研究清楚，四种碱基分别是如何被识别的。因此，PUF结构域的特异性可以通过改变每个重复单元来重编程，我们也能够设计出具备定制化特异性的各种PUF结构域。
人工剪接因子（Engineered splicing factors，ESFs）
大量的天然剪接因子，都有模块化构象：分离的RNA结合结构域和剪接激活/抑制功能结构域。我们将PUF结构域与剪接调控功能域（SRSF1的Arg/Ser-rich结构域，或hnRNP A1的Gly-rich结构域）组装为人工剪接因子（图1B）。得到的ESFs能够作为剪接激活因子（PUF-RS）或抑制因子（PUF-Gly）起作用，特异性地调控不同类型的可变剪接。
图1.利用模块化合成系统设计构建特异性调控RNA剪接加工的人工蛋白。（A）PUF－RNA的结合模型；（B）将PUF结构域与Gly-rich功能域组装为人工剪接抑制因子；（C）将PUF结构域与RS-rich功能域组装为人工剪接激活因子。
我们设计了一个PUF-Gly人工剪接因子，来特异性地靶向Bcl-x的pre-mRNA，使剪接生成更多抑癌的长isoform（Bcl-xL），而减少利于癌症发生的短isoform（Bcl-xS）。这一剪接isoforms的分布变化，在多个癌细胞系中使癌细胞对多种化疗药物变得敏感化。
RNA的特异性切割对于RNA的体外操控和体内沉默都十分关键。但是，虽然进行了大量探索，在自然界中仍然没有发现一种简单的酶能够序列特异性地切割RNA。大多数RNA内切酶或者序列特异性十分有限，或者依靠特殊的结构识别靶RNA，或者需要通过guide RNA来匹配靶RNA。我们利用模块化合成系统，对PUF和RNA内切酶进行组装，从而构建了可对任意RNA进行特异性定点切除的人工RNA内切酶（artificial site-specific RNA endonuclease, ASRE）。将ASRE用来切除线粒体编码的RNA，使得对线粒体基因组的编辑调控成为可能。我们进一步构建人工RNA内切酶来特异性降解强直性肌营养不良症中的毒性RNA，从而研发了针对此遗传症的一种新疗法。
